Par Preiļu draudzes dibināšanu var uzskatīt laiku, kad te sākuši darboties dominikāņu ordeņa tēvi, t.s. baltie tēvi. 1697. gadā Preiļos bijusi dominikāņu misiju stacija. Jau 1676. gadā Preiļos esot bijusi pagaidu baznīca. 1715. gadā Pasienes klostera dominikāņi Preiļos uzcēla koka baznīcu.
1752. gadā pirmajai baznīcai izdarīti plašāki remontdarbi. Šī baznīca pastāvēja nepilnus desmit gadus. Tās vietā jaunu koka baznīcu 1771. gadā uzcēla grāfs Borhs. Tā bija vienkārša koka celtne, kas bija apšūta dēļiem un ārpusē nekrāsota. Tā atradās apmēram turpat, kur tagadējā baznīca.
1873. gadā prāvests Jāzeps Jazockis sācis domāt par vecās baznīcas remontu, bet pagasta sanāksmē ticis nolemts tajā pašā vietā būvēt jaunu, lielāku mūra baznīcu. Šajā laikā Preiļu draudzē bija 7162 draudzes locekļi. No draudzes locekļiem tika savākti ziedojumi, par kuriem tika sagatavots ievērojams daudzums būvmateriālu. 1878. gadā tika dota atļauja jaunas baznīcas būvei, sākās būvdarbi, taču tika konstatēts, ka baznīca Preiļu draudzei ir daudz par mazu. No Pēterburgas tika ataicināts arhitekts Visockis, kurš izgatavoja jaunu plānu, kas paredzēja baznīcā 1200 dievlūdzēju vietas. Baznīca tika celta no pelēkiem laukakmeņiem. Baznīcas būvi pabeidza 1886. gadā. Tās būvi pabeidza, baznīcu iesvētīja un pirmos dievkalpojumus tajā noturēja prāvests Pēteris- Pāvils Danusevičs. Tā 8 gadu (1878.- 1886.g.) laikā tika uzcelta tagadējā Preiļu mūra baznīca.
Pirmās Preiļu baznīcas ērģeles iegādājies muižkungs, Preiļu īpašnieks Konstantīns Nikolajevičs Gulkevičs. Tās bijušas ērģeles 3000 zelta rubļu vērtībā. 1938. gadā uzstādītas jaunas ērģeles. Tās uzstādīja Kolbes firma (Rīgā). Pie veco (K. Gulkeviča laikā iegādāto) ērģeļu stabulēm tika pieliktas 583 jaunas stabules. Tagad kopā ir 1414 stabules, 2 manuāli, pedālis, 24 reģistri.